La colestasi intraepatica familiare progressiva ( PFIC ) è un gruppo di malattie epatiche pediatriche ereditarie risultanti da mutazioni nei geni che influiscono sulla secrezione biliare.
Sono stati valutati gli effetti di Odevixibat, un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, rispetto al placebo nei bambini con colestasi intraepatica familiare progressiva.
I pazienti eleggibili per questo studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, completato, di 24 settimane erano pazienti ambulatoriali pediatrici con diagnosi di PFIC1 o PFIC2 che presentavano prurito e acidi biliari sierici elevati allo screening.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un placebo per os una volta al giorno, Odevixibat 40 microg/kg o Odevixibat 120 microg/kg.
La randomizzazione è stata stratificata per tipo di colestasi intraepatica familiare progressiva ed età del paziente.
I pazienti, i medici e il personale dello studio erano in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento.
I pazienti sono stati arruolati in uno dei 33 siti globali.
Sono stati valutati due endpoint primari: proporzione di valutazioni positive del prurito ( PPA; punteggio di prurito inferiore o uguale a 1 o diminuzione superiore o uguale a 1 punto valutato dai caregiver utilizzando lo strumento Albireo ObsRO PRUCISION ) nell'arco di 24 settimane, e proporzione di pazienti con risposta degli acidi biliari sierici ( acidi biliari sierici ridotti del 70% o più rispetto al basale o concentrazioni inferiori uguali a 70 micromol/l ) alla settimana 24.
L'efficacia e la sicurezza sono state analizzate nei pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto una o più dosi del farmaco in studio.
Tra il 2018 e il 2020, 62 pazienti ( età media 3.2 anni ) sono stati assegnati in modo casuale a placebo ( n=20 ), Odevixibat 40 microg/kg al giorno ( n=23 ) o Odevixibat 120 microg/kg al giorno ( n=19 ).
La proporzione media di PPA aggiustata per il modello ( minimi quadrati ) è risultata significativamente più alta con Odevixibat rispetto al placebo ( 55% nel gruppo Odevixibat combinato; 58% nel gruppo 40 microg/kg al giorno e 52% nel gruppo 120 microg/kg al giorno vs 30% nel gruppo placebo; differenza media aggiustata per il modello 25.0%; P=0.0038 ).
Anche la percentuale di pazienti con risposta agli acidi biliari sierici è stata significativamente più alta con Odevixibat rispetto al placebo ( 14 su 42 pazienti, 33%, nel gruppo Odevixibat combinato; 10 nel gruppo 40 microg/kg al giorno e 4 nel gruppo 120 microg/kg al giorno, versus nessuno dei 20 nel gruppo placebo; aggiustando per il fattore di stratificazione tipo PFIC, la differenza proporzionale è stata del 30.7%, P=0.0030 ).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati diarrea o frequenti movimenti intestinali ( 13 su 42, 31%, per Odevixibat vs 2 su 20, 10%, per placebo ) e febbre ( 12 su 42, 29%, vs 5 su 20, 25% ); eventi avversi emergenti dal trattamento gravi si sono verificati in 3 dei 42 pazienti ( 7% ) trattati con Odevixibat e in 5 dei 20 pazienti ( 25% ) trattati con placebo.
Nei bambini con colestasi intraepatica familiare progressiva, Odevixibat ha ridotto efficacemente il prurito e gli acidi biliari sierici rispetto al placebo, ed è risultato generalmente ben tollerato.
Odevixibat, somministrato come capsule orali una volta al giorno, è un'opzione farmacologica non-chirurgica per interrompere la circolazione enteroepatica nei pazienti con colestasi intraepatica familiare progressiva. ( Xagena2022 )
Thompson RJ et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 830-842
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