La Cina ha un alto carico di carcinoma epatocellulare e l'infezione da virus dell'epatite B ( HBV ) è il principale fattore causale.
I pazienti con carcinoma epatocellulare hanno una prognosi sfavorevole e un sostanziale bisogno clinico insoddisfatto.
Lo studio di fase 2-3 ORIENT-32 ha valutato Sintilimab ( un inibitore PD-1; Tyvyt ) più IBI305 ( Byvasda ), un biosimilare di Bevacizumab, rispetto a Sorafenib ( Nexavar ) come trattamento di prima linea per il carcinoma epatocellulare associato al virus HBV non-resecabile.
Lo studio randomizzato, in aperto, di fase 2-3 ORIENT-32 è stato condotto in 50 centri clinici in Cina.
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con epatocarcinoma non-resecabile o metastatico diagnosticato istologicamente o citologicamente o clinicamente confermato, nessun trattamento sistemico precedente e un ECOG performance status di base di 0 o 1 erano eleggibili per l'inclusione.
Nella parte di fase 2 dello studio, i pazienti hanno ricevuto Sintilimab per via endovenosa ( 200 mg ogni 3 settimane ) più IBI305 per via endovenosa ( 15 mg/kg ogni 3 settimane ).
Nella parte di fase 3, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sintilimab più IBI305 ( gruppo Sintilimab - Bevacizumab biosimilare ) o Sorafenib ( 400 mg per via orale due volte al giorno; gruppo Sorafenib ), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
La randomizzazione è stata stratificata per invasione macrovascolare o metastasi extraepatiche, alfa-fetoproteina al basale e ECOG performance status.
L'endpoint primario della parte di fase 2 dello studio era la sicurezza, valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Gli endpoint co-primari della parte di fase 3 dello studio erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione valutata da IRRC ( Independent Radiological Review Committee ) secondo i criteri RECIST versione 1.1 nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2019 e il 2020, sono stati arruolati 595 pazienti: 24 sono stati arruolati direttamente nel run-in di sicurezza di fase 2 e 571 sono stati assegnati in modo casuale a Sintilimab - Bevacizumab biosimilare ( n=380 ) oppure Sorafenib ( n=191 ).
Nella fase 2 dello studio, 24 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, con un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 25.0%.
Sulla base dei dati preliminari di sicurezza e attività della parte di fase 2, in cui si sono verificati eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore in 7 su 24 pazienti ( 29% ), è stata avviata la parte di fase 3 randomizzata.
Al cutoff dei dati ( agosto 2020 ), il follow-up mediano era di 10.0 mesi nel gruppo Sintilimab-Bevacizumab biosimilare e di 10.0 mesi nel gruppo Sorafenib.
I pazienti nel gruppo Sintilimab-Bevacizumab biosimilare hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana valutata da IRRC significativamente più lunga ( 4.6 mesi ) rispetto ai pazienti nel gruppo Sorafenib ( 2.8 mesi; hazard ratio stratificato, HR 0.56; P minore di 0.0001 ).
Nella prima analisi ad interim della sopravvivenza globale ( OS ), la combinazione Sintilimab - Bevacizumab biosimilare ha mostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto a Sorafenib ( mediana non-raggiunta vs 10.4 mesi; HR 0.57; P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 emergenti dal trattamento sono stati ipertensione ( 55 su 380 pazienti, 14%, nel gruppo Sintilimab-Bevacizumab biosimilare vs 11 su 185 pazienti, 6%, nel gruppo Sorafenib ) e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare ( nessuno vs 22, 12% ).
In tutto 123 pazienti ( 32% ) nel gruppo Sintilimab-Bevacizumab biosimilare e 36 pazienti ( 19% ) nel gruppo Sorafenib hanno presentato eventi avversi gravi.
Eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla morte si sono verificati in 6 pazienti ( 2% ) nel gruppo Sintilimab-Bevacizumab biosimilare ( un paziente con funzionalità epatica anormale, un paziente con insufficienza epatica ed emorragia gastrointestinale, un paziente con malattia polmonare interstiziale, un paziente con insufficienza epatica e iperkaliemia, un paziente con emorragia gastrointestinale superiore e un paziente con volvolo intestinale ) e 2 pazienti ( 1% ) nel gruppo Sorafenib ( un paziente con emorragia gastrointestinale e un paziente con morte per causa sconosciuta ).
Sintilimab più IBI305 ha mostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione rispetto a Sorafenib nel contesto di prima linea per i pazienti cinesi con carcinoma epatocellulare non-operabile, associato a virus HBV, con un profilo di sicurezza accettabile.
Questo regime combinato potrebbe fornire una nuova opzione di trattamento per tali pazienti. ( Xagena2021 )
Ren Z et al, Lancet Oncology 2021; 22: 977-990
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