Le strategie di gestione della steatoepatite non-alcolica ( NASH ) si basano principalmente sulla modifica dello stile di vita, senza che siano ancora disponibili farmaci modificanti la malattia approvati.
Sono state valutate la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Pegozafermin ( BIO89-100 ), un analogo FGF21 glicoPEgilato, nei partecipanti con steatoepatite non-alcolica.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1b/2a a dosi multiple ascendenti ha arruolato adulti di età compresa tra 21 e 75 anni affetti da steatoepatite non-alcolica con fibrosi in stadio F1-F3 o steatosi epatica non-alcolica e un alto rischio di steatoepatite non-alcolica ( indicato in questo studio come NASH fenotipica ) a causa di obesità centrale con diabete di tipo 2, o obesità centrale con aumento dell'alanina aminotransferasi ( ALT ) o un punteggio Fibroscan di 7 kPa o superiore, in 12 centri specializzati e cliniche negli Stati Uniti.
I pazienti sono stati randomizzati a livello centrale a ricevere Pegozafermin somministrato per via sottocutanea ( 3, 9, 18 o 27 mg una volta alla settimana; 18 o 36 mg una volta ogni 2 settimane ) oppure placebo per 12 settimane.
Gli endpoint primari erano la sicurezza, la tollerabilità, e la farmacocinetica di Pegozafermin.
Tra luglio 2019 e agosto 2020, 275 partecipanti sono stati sottoposti a screening e 81 ( 15, 19%, con steatoepatite non-alcolica confermata da biopsia ) sono stati assegnati in modo casuale: 62 a Pegozafermin ( da 6 a 3 mg una volta a settimana, da 12 a 9 mg una volta a settimana, da 11 a 18 mg una volta a settimana, da 10 a 27 mg una volta a settimana, da 14 a 18 mg una volta ogni 2 settimane e da 9 a 36 mg una volta ogni 2 settimane ) e 19 al placebo; 63 hanno ricevuto Pegozafermin e 18 hanno ricevuto placebo, poiché un partecipante al gruppo placebo ha ricevuto inavvertitamente 3 mg di Pegozafermin una volta a settimana.
Gli eventi avversi sono stati riportati in 8 dei 18 partecipanti ( 44% ) nel gruppo placebo, 6 su 7 ( 86% ) nel gruppo Pegozafermin 3 mg una volta a settimana, 4 su 12 ( 33% ) nel gruppo 9 mg una volta a settimana, 7 su 11 ( 64% ) nel gruppo 18 mg una volta a settimana, 7 su 10 ( 70% ) nel gruppo 27 mg una volta a settimana, 8 su 14 ( 57% ) nel gruppo 18 mg una volta ogni 2 settimane e 8 su 9 ( 89% ) nel gruppo 36 mg una volta ogni 2 settimane.
L'evento avverso correlato al trattamento più comune è stato un lieve aumento dell'appetito ( in 10 dei 63 partecipanti, 16%, al gruppo Pegozafermin versus nessuno dei 18 nel gruppo placebo raggruppato ), che non era associato all'aumento di peso corporeo.
In tutto 2 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso ( uno ciascuno nel gruppo 27 mg una volta alla settimana e 18 mg una volta ogni 2 settimane ).
Non si sono verificati eventi avversi gravi o decessi correlati al trattamento.
È stata osservata una farmacocinetica proporzionale alla dose.
Anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati in 41 dei 63 partecipanti ( 65% ) trattati con Pegozafermin.
Entro la settimana 13, Pegozafermin ha ridotto significativamente le differenze assolute della media dei minimi quadrati ( LSM ) nella frazione di grasso epatico rispetto al placebo raggruppato ( -8.9%; P=0.0032 per 3 mg una volta a settimana, -11.5%; P minore di 0.0001 per 9 mg una volta a settimana, -8.9%; P=0.0004 per 18 mg una volta a settimana, -14.9%; P minore di 0.0001 per 27 mg una volta a settimana, -10.4%; P minore di 0.0001 per 18 mg una volta ogni 2 settimane e -11.1%; P minore di 0.0001 per 36 mg una volta ogni 2 settimane ).
Alla settimana 13, sono state osservate riduzioni significative di LSM rispetto al placebo raggruppato in ALT per Pegozafermin 9 mg una volta a settimana, 18 mg una volta a settimana, 27 mg una volta a settimana e 36 mg una volta ogni 2 settimane.
Alla settimana 13, sono state osservate significative riduzioni relative dell'LSM rispetto al placebo raggruppato in AST ( aspartato aminotransferasi ) per Pegozafermin 3 mg una volta a settimana, 27 mg una volta a settimana e 36 mg una volta ogni 2 settimane.
Miglioramenti significativi sono stati osservati anche con il trattamento con Pegozafermin per i trigliceridi ( 9 mg una volta a settimana, 27 mg una volta a settimana e 18 mg una volta ogni 2 settimane ), colesterolo LDL ( 9 mg una volta a settimana e 27 mg una volta a settimana ), colesterolo HDL ( 3 mg una volta a settimana e 18 mg una volta ogni 2 settimane ), colesterolo non-HDL ( 9 mg una volta a settimana e 27 mg una volta a settimana ), adiponectina ( tutte le dosi tranne 36 mg una volta ogni 2 settimane ), PRO-C3 ( 27 mg una volta a settimana ) e peso corporeo ( 27 mg una volta a settimana ).
Cambiamenti nella resistenza all'insulina e nell'emoglobina glicata ( HbA1c1c ) non sono risultati significativi.
Pegozafermin è risultato generalmente ben tollerato e associato a riduzioni clinicamente significative del grasso epatico, delle misure della funzionalità epatica e dei lipidi circolanti.
È giustificata un'ulteriore valutazione di Pegozafermin in individui con steatoepatite non-alcolica. ( Xagena2023 )
Loomba R et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 120-132
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