Il fattore di crescita dei fibroblasti 21 ( FGF21 ) regola il metabolismo e protegge le cellule dallo stress.
Efruxifermina è un analogo bivalente Fc-FGF21 che replica l'agonismo FGF21 del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1c, 2c o 3c.
Lo scopo dello studio di fase 2b è stato quello di valutare la sua efficacia e sicurezza nei pazienti con steatoepatite non-alcolica ( NASH ) e fibrosi moderata ( F2 ) o grave ( F3 ).
HARMONY è uno studio di fase 2b multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 96 settimane, avviato in 41 cliniche negli Stati Uniti.
Gli adulti con steatoepatite non-alcolica confermata dalla biopsia, definita da un punteggio di attività della steatosi epatica non-alcolica ( NAS ) pari o superiore a 4 e punteggi pari o superiori a 1 in ciascuno di steatosi, rigonfiamento e infiammazione lobulare, con fibrosi allo stadio istologico F2 o F3, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo oppure Efruxifermina ( 28 mg o 50 mg ) per via sottocutanea una volta a settimana.
I pazienti, i ricercatori, i patologi, il personale del Centro non erano autorizzati a partecipare alle assegnazioni di gruppo durante lo studio.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio e nessun peggioramento della steatoepatite non-alcolica, sulla base delle analisi delle biopsie al basale e alla settimana 24 ( set di analisi della biopsia epatica, LBAS ).
Un'analisi di sensibilità ha valutato l'endpoint nel set di analisi completo ( FAS ), per il quale i pazienti con biopsie mancanti sono stati considerati non-responder.
Nel periodo 2021-2022, 747 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 128 pazienti ( età media 54.7 anni; 79 femmine, 62%, e 49 maschi, 38%; 118 bianchi, 92%, e 56 ispanici o latini, 41% ) sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere placebo ( n=43 ), Efruxifermina 28 mg ( n=42; a 2 pazienti randomizzati non è stato somministrato il dosaggio a causa di un errore amministrativo ) o Efruxifermina 50 mg ( n=43 ).
Nello studio del set di analisi della biopsia epatica ( n=113 ), 8 su 41 pazienti ( 20% ) nel gruppo placebo hanno presentato un miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio e nessun peggioramento della steatoepatite non-alcolica entro la settimana 24 rispetto a 15 su 38 pazienti ( 39% ) nel gruppo Efruxifermina 28 mg ( risk ratio, RR=2.3; P=0.025 ) e 14 su 34 pazienti ( 41% ) nel gruppo Efruxifermina 50 mg ( RR=2.2; P=0.036 ).
Sulla base del set di analisi completo ( n=128 ), 8 su 43 pazienti ( 19% ) nel gruppo placebo hanno raggiunto questo endpoint rispetto a 15 su 42 ( 36% ) nel gruppo Efruxifermina 28 mg ( RR=2.2; P=0.033 ) e 14 su 43 ( 33% ) nel gruppo Efruxifermina 50 mg ( RR=1.9; P=0.123 ).
Gli eventi avversi più frequenti correlati a Efruxifermina sono stati: diarrea ( 16 pazienti su 40, 40%, nel gruppo Efruxifermina 28 mg e 17 pazienti su 43, 40%, nel gruppo Efruxifermina 50 mg rispetto a 8 pazienti su 43, 19%, nel gruppo placebo; tutti gli eventi tranne uno erano di grado 1-2 ) e nausea ( 11 pazienti, 28%, nel gruppo Efruxifermina 28 mg e 18 pazienti, 42%, nel gruppo Efruxifermina 50 mg vs 10 pazienti, 23%, nel gruppo placebo; tutti di grado 1-2 ).
5 pazienti ( 2 nel gruppo da 28 mg e 3 nel gruppo da 50 mg ) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 4 pazienti nel gruppo da 50 mg; uno è stato definito correlato al farmaco ( esofagite ulcerosa in un partecipante con una storia di malattia da reflusso gastroesofageo ).
Non si sono verificati decessi.
Efruxifermina ha migliorato la fibrosi epatica e ha risolto la steatoepatite non-alcolica nell’arco di 24 settimane nei pazienti con fibrosi F2 o F3, con una tollerabilità accettabile, supportando ulteriori valutazioni negli studi di fase 3. ( Xagena2023 )
Harrison SA et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 1080-1093
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