Le statine hanno effetti benefici sulla circolazione intraepatica e riducono l'ipertensione portale e la Rifaximina ( Normix ) modula il microbioma intestinale e potrebbe impedire la traslocazione batterica nei pazienti con cirrosi.
Pertanto, questa combinazione di farmaci potrebbe essere di beneficio terapeutico nei pazienti con cirrosi scompensata.
Tuttavia, vi è preoccupazione per quanto riguarda la sicurezza delle statine nei pazienti con cirrosi scompensata.
È stata valutata la sicurezza di due diverse dosi di Simvastatina in associazione con Rifaximina in pazienti con cirrosi scompensata.
È stato condotto uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in pazienti con cirrosi scompensata e insufficienza epatica da moderata a grave da nove ospedali universitari in sei paesi europei ( Italia, Francia, Olanda, Germania, Regno Unito e Spagna ).
Erano eleggibili i pazienti di età superiore a 18 anni con malattia di classe Child-Pugh B o C, che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die, Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die oppure placebo di entrambi i farmaci per 12 settimane.
La randomizzazione è stata stratificata in base alla classe Child-Pugh ( B vs C ).
L'endpoint primario era lo sviluppo di tossicità epatica o muscolare, come definito dai cambiamenti nelle aminotransferasi epatiche ( aspartato aminotransferasi [ AST ] e alanina aminotransferasi [ ALT ] ), fosfasi alcalina e creatin-chinasi.
Il periodo di reclutamento dello studio è stato tra il 2017 e il 2018. 50 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die ( n=18 ), Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die ( n=16 ) o placebo di entrambi i farmaci ( n=16 ).
Sono stati esclusi 6 pazienti, 2 per ciascun gruppo.
Pertanto, l'intero set di analisi ha compreso 44 pazienti ( 16 nel gruppo Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die, 14 nel gruppo Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina 1.200 mg/die e 14 nel gruppo placebo ).
Dopo un'analisi di sicurezza compiuta quando i primi 10 pazienti hanno completato il trattamento, la terapia è stata interrotta prematuramente nel gruppo 40 mg/die di Simvastatina più Rifaximina a causa delle raccomandazioni del Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.
I pazienti nel gruppo Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina hanno mostrato un aumento significativo di AST e ALT rispetto al gruppo placebo ( differenze medie tra i gruppi alla fine del trattamento per AST 130 UI/l, P=0.0009, e per ALT 61 UI/l, P=0.0025 ).
Non sono state osservate differenze significative a 12 settimane in AST e ALT tra il gruppo Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina e il gruppo placebo ( per AST −14 UI/l, P=0.728, e per ALT −8 UI/l, P=0.698 ] ).
Non sono state riscontrate differenze significative nella fosfatasi alcalina tra i gruppi Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina o Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina rispetto al placebo.
I pazienti nel gruppo con Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina hanno mostrato un aumento della creatinchinasi alla fine del trattamento rispetto ai pazienti del gruppo placebo ( 1.009 UI/l, P=0.014 ).
Non sono stati osservati cambiamenti significativi nella creatin-chinasi nel gruppo 20 mg/die di Simvastatina più Rifaximina ( 4.2 UI/l, P=0.992 ).
3 pazienti ( 19% ) nel gruppo 40 mg/die di Simvastatina hanno sviluppato tossicità epatica e muscolare coerente con rabdomiolisi.
Il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stato significativamente più alto nel gruppo 40 mg/die di Simvastatina più Rifaximina ( 9 su 16 pazienti, 56% ) rispetto agli altri due gruppi ( 2 su 14, 14%, per entrambi i gruppi, P=0.017 ).
Non sono state segnalate gravi reazioni avverse impreviste durante lo studio.
Il trattamento con Simvastatina 40 mg/die più Rifaximina nei pazienti con cirrosi scompensata è stato associato a un aumento significativo degli eventi avversi che hanno richiesto l'interruzione del trattamento, in particolare la rabdomiolisi, rispetto a Simvastatina 20 mg/die più Rifaximina.
La raccomandazione è di utilizzare Simvastatina 20 mg/die negli studi sul ruolo delle statine nei pazienti con cirrosi scompensata. ( Xagena2020 )
Pose E et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2020; 5: 31-41
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