L'emocromatosi correlata a HFE ( proteina dell'emocromatosi ereditaria ), un disturbo ereditario da sovraccarico di ferro causato da un'insufficiente produzione di epcidina, provoca un eccessivo assorbimento del ferro e lesioni ai tessuti e agli organi e viene trattata con salasso terapeutico di prima linea.
L'obiettivo dello studio è stato quello di studiare l'efficacia e la sicurezza del Rusfertide, un mimetico peptidico dell'epcidina, nei pazienti con emocromatosi correlata a HFE.
Uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico e proof-of-concept ( POC ) è stato condotto in 9 Centri negli Stati Uniti e in Canada.
Adulti di età maggiore o uguale a 18 anni con emocromatosi correlata a HFE in regime terapeutico stabile di flebotomia ( fase di mantenimento ) per almeno 6 mesi prima dello screening e che avevano una frequenza di flebotomie di almeno 0.25 al mese ( almeno 3 flebotomie in 12 mesi o almeno 4 flebotomie in 15 mesi ) e meno di una flebotomia al mese, con ferritina sierica inferiore a 300 ng/ml ed emoglobina superiore a 11.5 g/dl, erano ammissibili.
I pazienti hanno iniziato 24 settimane di trattamento sottocutaneo con Rusfertide entro 7 giorni da una flebotomia programmata alla dose di 10 mg una volta a settimana.
Le dosi di Rusfertide e gli schemi di dosaggio potrebbero essere aggiustati per mantenere la saturazione della transferrina ( TSAT ) inferiore al 40%.
Durante il trattamento con Rusfertide, i ricercatori dovevano considerare la necessità di una flebotomia quando i valori di ferritina sierica e saturazione della transferrina superavano i valori individuali di ferritina sierica e saturazione della transferrina pre-flebotomia del paziente.
Non è stato prespecificato alcun endpoint primario o gerarchia di test.
Gli endpoint di efficacia prespecificati includevano la variazione della frequenza delle flebotomie; la percentuale di pazienti in grado di raggiungere l'indipendenza dalla flebotomia; variazione del ferro sierico, saturazione della transferrina, transferrina sierica, ferritina sierica e concentrazione di ferro epatico misurata mediante risonanza magnetica; ed eventi avversi emergenti dal trattamento.
Le principali analisi di efficacia per il tasso di flebotomie e la concentrazione di ferro epatico sono state condotte utilizzando test t appaiati nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco in studio e che sono stati sottoposti a pretrattamento e almeno una misurazione post-dose.
Sono stati inclusi tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di Rusfertide nelle analisi di sicurezza.
Nel periodo 2020-2021, 28 pazienti sono stati sottoposti a screening e ne sono stati arruolati 16 ( 10 uomini, 63%, e 6 donne, 38% ).
16 sono stati inclusi nelle analisi degli endpoint relativi alla flebotomia e 14 per l'endpoint di concentrazione di ferro epatico.
In tutto 12 pazienti ( 75% ) hanno completato 24 settimane di trattamento. Il numero medio di flebotomie è risultato significativamente ridotto durante il trattamento con Rusfertide per 24 settimane ( 0.06 flebotomie ) rispetto alle 24 settimane pre-studio ( 2.31 flebotomie; P minore di 0.0001 ). 15 pazienti su 16 ( 94% ) erano liberi dalla flebotomia durante il periodo di trattamento.
La concentrazione di ferro epatico medio nei 14 pazienti della popolazione intention-to-treat era di 1.4 mg di ferro per g di peso di fegato secco allo screening e di 1.1 mg di ferro per g di peso di fegato secco alla fine del trattamento ( P=0.068 ).
La saturazione della transferrina media è stata del 45.3% allo screening, 36.7% dopo il prelievo di sangue pretrattamento, 21.8% 24 ore dopo la prima dose di Rusfertide, 40.4% alla fine del trattamento e 32.6% durante la durata del trattamento.
Il ferro sierico medio era 24.6 micromol/l, 20.1 micromol/l, 11.9 micromol/l, 22.5 micromol/l e 19.0 micromol/l rispettivamente negli stessi punti temporali.
La ferritina sierica media era 83.3 microg/l, 65.5 microg/l, 62.8 microg/l, 150.0 microg/l e 94.3 microg/l rispettivamente in questi stessi punti temporali.
Ci sono stati solo cambiamenti minori nella concentrazione sierica della transferrina. 12 pazienti ( 75% ) hanno avuto almeno un evento avverso emergente dal trattamento, il più comune dei quali è stato il dolore nel sito di iniezione ( 5 pazienti, 31% ).
Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati di gravità lieve o moderata, ad eccezione di un evento avverso grave di adenocarcinoma pancreatico, considerato grave e non-correlato al trattamento, preesistente e diagnosticato 21 giorni dopo l’inizio del trattamento con Rusfertide.
Rusfertide previene il riaccumulo di ferro in assenza di flebotomie e potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica per pazienti selezionati affetti da emocromatosi. ( Xagena2023 )
Kowdley KV et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 1118-1128
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