L'obiettivo dello studio COSMIC-312 era valutare il trattamento a base di Cabozantinib ( Cabometyx ) più Atezolizumab ( Tecentriq ) versus Sorafenib nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato non-trattato in precedenza.
Nell'analisi iniziale, Cabozantinib più Atezolizumab ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Sorafenib.
E' stata riportata l'analisi finale pre-pianificata della sopravvivenza globale e i risultati aggiornati di sicurezza ed efficacia dopo un follow-up più lungo.
COSMIC-312 era uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, condotto in 178 centri in 32 Paesi. Erano ammissibili pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma epatocellulare avanzato non-trattato in precedenza.
I pazienti dovevano avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 e una funzionalità adeguata del midollo e degli organi, inclusa la funzionalità epatica Child-Pugh classe A; quelli con carcinoma fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare combinato non erano ammissibili.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a una combinazione di Cabozantinib orale 40 mg una volta al giorno più Atezolizumab per via endovenosa 1.200 mg ogni 3 settimane, Sorafenib orale 400 mg due volte al giorno o Cabozantinib orale in monoterapia 60 mg una volta al giorno.
La randomizzazione è stata stratificata in base all'eziologia della malattia, alla regione geografica e alla presenza di malattia extraepatica o invasione macrovascolare.
I doppi endpoint primari erano per Cabozantinib più Atezolizumab rispetto a Sorafenib: sopravvivenza libera da progressione secondo RECIST 1.1, come valutato da un Comitato radiologico indipendente in cieco, nei primi 372 pazienti assegnati in modo casuale ( precedentemente riportati ) e sopravvivenza globale in tutti i pazienti assegnati in modo casuale a Cabozantinib più Atezolizumab o Sorafenib.
L'endpoint secondario era la sopravvivenza libera da progressione in tutti i pazienti assegnati in modo casuale a Cabozantinib rispetto a Sorafenib.
Sono stati presentati gli esiti in tutti i pazienti assegnati in modo casuale, inclusa la sopravvivenza globale finale. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Nel periodo 2018-2020, 432 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento combinato, 217 a Sorafenib e 188 a Cabozantinib come agente singolo, e sono stati inclusi in tutte le analisi di efficacia. 704 pazienti ( 84% ) erano maschi e 133 ( 16% ) femmine.
Di questi pazienti 824 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio e sono stati inclusi nella popolazione di sicurezza.
Il follow-up mediano è stato di 22.1 mesi.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 16.5 mesi per il gruppo di trattamento combinato e di 15.5 mesi per il gruppo Sorafenib ( hazard ratio, HR 0.98; log-rank P stratificato=0.87 ).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6.9 mesi per il gruppo di trattamento combinato, 4.3 mesi per il gruppo Sorafenib e 5.8 mesi per il gruppo Cabozantinib come agente singolo ( HR 0.74 per il trattamento combinato vs Sorafenib; HR 0.78, P=0.05 per Cabozantinib come agente singolo vs Sorafenib ).
Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 281 dei 429 pazienti ( 66% ) nel gruppo di trattamento combinato, 100 dei 207 pazienti ( 48% ) nel gruppo Sorafenib e 108 dei 188 pazienti ( 57% ) nel gruppo Cabozantinib come agente singolo; i più comuni sono stati ipertensione ( 37, 9%, vs 17, 8%, vs 23, 12% ), eritrodisestesia palmo-plantare ( 36, 8%, vs 18, 9%, vs 16, 9% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 42, 10%, vs 8, 4%, vs 17, 9% ) e aumento dell'alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 40, 9%, vs 6, 3%, vs 13, 7% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 223 pazienti ( 52% ) nel gruppo di trattamento combinato, 84 pazienti ( 41% ) nel gruppo Sorafenib e 87 pazienti ( 46% ) nel gruppo Cabozantinib come agente singolo.
Si sono verificati decessi correlati al trattamento in 6 pazienti ( 1% ) nel gruppo di trattamento combinato ( encefalopatia, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci, emorragia da varici esofagee, sindrome da disfunzione multiorgano e sindrome da lisi tumorale ), 1 ( inferiore a 1% ) nel gruppo Sorafenib ( deterioramento generale della salute fisica ) e 4 ( 2% ) nel gruppo Cabozantinib come agente singolo ( astenia, emorragia gastrointestinale, sepsi e perforazione gastrica ).
Cabozantinib più Atezolizumab di prima linea non ha migliorato la sopravvivenza complessiva rispetto a Sorafenib nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato. Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione della combinazione rispetto a Sorafenib è stato mantenuto, senza nuovi segnali di sicurezza. ( Xagena2024 )
Yau T et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2024; 9: 310-322
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