La gestione della steatoepatite non-alcolica ( NASH ) è un'esigenza clinica insoddisfatta.
Lanifibranor è un agonista pan-PPAR ( recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi ) che modula le principali vie metaboliche, infiammatorie e fibrogene nella patogenesi della steatoepatite non-alcolica.
In uno studio di fase 2b, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, i pazienti con steatoepatite non-alcolica non-cirrotica e altamente attiva sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 1.200 mg o 800 mg di Lanifibranor oppure placebo una volta al giorno per 24 settimane.
L'endpoint primario era una diminuzione di almeno 2 punti nel punteggio SAF-A ( la parte di attività del sistema di punteggio Steatosis, Activity, Fibrosis [ SAF ], che incorpora i punteggi per il rigonfiamento e l'infiammazione ) senza peggioramento della fibrosi; i punteggi SAF-A vanno da 0 a 4, con punteggi più alti ad indicare un'attività della malattia più grave.
Gli endpoint secondari includevano la risoluzione della steatoepatite non-alcolica e la regressione della fibrosi.
In totale 247 pazienti sono stati randomizzati, di cui 103 ( 42% ) avevano diabete mellito di tipo 2 e 188 ( 76% ) avevano fibrosi significativa ( moderata ) o avanzata.
La percentuale di pazienti che hanno avuto una diminuzione di almeno 2 punti nel punteggio SAF-A senza peggioramento della fibrosi è stata significativamente più alta tra coloro che hanno ricevuto la dose di Lanifibranor da 1.200 mg, ma non tra coloro che hanno ricevuto la dose da 800 mg, rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo ( dose da 1.200 mg vs placebo, 55% vs 33%, P=0.007; dose da 800 mg vs placebo, 48% vs 33%, P=0.07 ).
I risultati hanno favorito sia le dosi da 1.200 mg che da 800 mg di Lanifibranor rispetto al placebo per la risoluzione della steatoepatite non-alcolica senza peggioramento della fibrosi ( 49% e 39%, rispettivamente, versus 22% ), miglioramento dello stadio di fibrosi di almeno 1 senza peggioramento della steatoepatite non-alcolica ( 48% e 34%, rispettivamente, vs 29% ) e risoluzione della steatoepatite non-alcolica più miglioramento dello stadio di fibrosi di almeno 1 ( 35% e 25%, rispettivamente, vs 9% ).
I livelli degli enzimi epatici sono diminuiti e i livelli della maggior parte dei biomarcatori lipidici, infiammatori e della fibrosi sono migliorati nei gruppi Lanifibranor.
Il tasso di abbandono per eventi avversi è stato inferiore al 5% ed è stato simile tra i gruppi di studio.
Diarrea, nausea, edema periferico, anemia e aumento di peso si sono verificati più frequentemente con Lanifibranor rispetto al placebo.
In questo studio di fase 2b che ha coinvolto pazienti con steatoepatite non-alcolica attiva, la percentuale dei pazienti che hanno avuto una diminuzione di almeno 2 punti nel punteggio SAF-A senza peggioramento della fibrosi è stata significativamente più alta con la dose di 1.200 mg di Lanifibranor rispetto al placebo.
Questi risultati supportano un'ulteriore valutazione di Lanifibranor negli studi di fase 3. ( Xagena2021 )
Francque SM et al, N Engl J Med 2021; 385: 1547-1558
Gastro2021 Farma2021
