I tumori del tratto biliare sono tumori maligni aggressivi, rari e gastrointestinali con una prognosi infausta; circa la metà dei pazienti con questi tumori sopravvive per meno di 1 anno dopo la diagnosi di malattia avanzata.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Ramucirumab ( Cyramza ) o Merestinib in aggiunta alla prima linea di Cisplatino - Gemcitabina nei pazienti con tumore del tratto biliare localmente avanzato o metastatico.
È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, in 81 ospedali in 18 Paesi.
Sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma del tratto biliare confermato istologicamente o citologicamente, non-resecabile, ricorrente o metastatico, naive al trattamento, di età pari o superiore a 18 anni, con ECOG performance status pari a 0 o 1, aspettativa di vita stimata di 3 mesi o più e malattia misurabile in base ai criteri RECIST versione 1.1.
I partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ramucirumab 8 mg/kg per via endovenosa oppure placebo ( nei giorni 1 e 8 in cicli di 21 giorni ) o Merestinib orale 80 mg oppure placebo ( una volta al giorno ) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, morte, o richiesta di interruzione da parte del paziente o dello sperimentatore.
Tutti i partecipanti hanno ricevuto Cisplatino per via endovenosa 25 mg/m2 e Gemcitabina 1.000 mg/m2 ( nei giorni 1 e 8 in cicli di 21 giorni ), per un massimo di 8 cicli.
La randomizzazione è stata stratificata per sito del tumore primario, regione geografica e presenza di malattia metastatica.
I partecipanti e i ricercatori non conoscevano l’assegnazione del trattamento all'interno dei gruppi per via endovenosa e orale.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nella popolazione intention-to-treat.
L'analisi di sicurezza è stata eseguita in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento loro assegnato.
Tra il 2016 e il 2017, 450 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 309 ( 69% ) sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a Ramucirumab ( n=106 ), Merestinib ( n=102 ) o a placebo ( n=101 ); 306 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Il tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza libera da progressione al cutoff dei dati nel 2018 è stato di 10.9 mesi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.5 mesi nel gruppo Ramucirumab, 7.0 mesi nel gruppo Merestinib e 6.6 mesi nel gruppo placebo aggregato ( hazard ratio Ramucirumab vs placebo 1.12, P=0.48; Merestinib vs placebo 0.92, P=0.64 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più comuni sono stati neutropenia ( 51 su 104 pazienti, 49%, nel gruppo Ramucirumab; 48 su 102, 47%, nel gruppo Merestinib; e 33 su 100, 33%, nel gruppo trattato con placebo ), trombocitopenia ( 36, 35%; 19, 19%; e 17, 17% ) e anemia ( 28, 27%; 16, 16%; e 19, 19% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 53 pazienti ( 51% ) nel gruppo Ramucirumab, 56 ( 55% ) nel gruppo Merestinib e 48 ( 48% ) nel gruppo placebo.
I decessi correlati al trattamento ( ritenuti correlati dallo sperimentatore ) si sono verificati in uno su 104 pazienti ( 1% ) nel gruppo Ramucirumab ( arresto cardiaco ) e in 2 su 102 pazienti ( 2% ) nel gruppo Merestinib ( embolia polmonare, n=1, e sepsi, n=1 ).
L'aggiunta di Ramucirumab o Merestinib a Cisplatino - Gemcitabina di prima linea è stata ben tollerata, senza nuovi segnali di sicurezza, ma non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumore delle vie biliari molecolarmente non selezionato, localmente avanzato o metastatico.
Il ruolo di questi inibitori mirati rimane sperimentale, evidenziando la necessità di un'ulteriore comprensione delle neoplasie del tratto biliare e il contributo della selezione molecolare. ( Xagena2021 )
Valle JW et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1468-1482
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